Tıp

Hanta Virüs

 

Hanta Virüs

          Hanta virüsleri Bunyaviridea ailesinde Hanta virus genusunda yer alan, kemirici (rodent) veya böcekçil (insectivore) kaynaklı bir grup zarflı RNA virüsleridir. İlk defa Lee tarafından 1978 yılında Kore’de Hantaan Nehri civarında bir kemiriciden izole edilmiştir. Hanta virus ismi bu nehrin isminden köken almaktadır. Sonraki yıllarda dünyada birçok ülkede birçok kemirici türünden farklı Hanta virüs tipleri izole edilmiştir. Her Hantavirüs tipi o tipe özgü bir kemirici türü tarafından taşınır. Bu nedenle yeryüzünde kemirici türlerinin dağılımı ile Hanta virüs tiplerinin dağılımı paralellik gösterir Günümüze kadar 45 civarında Hanta virüs tipi saptanmış ve bunlardan 27 tanesi Uluslararası Virüs Taksonomi Komitesi tarafından sınıflandırılmıştır. Hantavirüs tiplerinden en az 20 tanesi insanlarda enfeksiyon etkeni olarak gösterilmiştir. Ülkemizde, hanta virüs tiplerinden Dobrava (DOBV), Puumala (PUUV), Saaremaa (SAAV), Tula (TULV) ve Seoul (SEOV) virüslerinin taşıyıcısı olan kemirici türleri bulunmaktadır.

          Hanta virüs RNA’sı L (geniş), M (orta) ve S (küçük) olmak üzere üç segmentten oluşmaktadır. L segmenti replikasyonda görevli RNA-bağımlı RNA polimeraz enzimini kodlamaktadır. M segmenti zarf glikoproteinlerini (GN ve GC), S segmenti ise nükleokapsid proteinini (N) kodlar. Hantavirüsler zarf glikoproteinleri ile konak (insan) hücre yüzeyindeki beta-3 integrin reseptörlerine yapışarak endotel hücreleri, epitel hücreleri, folliküler dentritik hücreler, makrofajlar ve lenfositleri enfekte etmektedir.

Tarihi

          Hanta virus ilk defa 1978 yılında izole edilmekle birlikte ateş ve böbrek yetmezliğiyle seyreden hastalık tablosu yaklaşık bin yıl önceki Cin metinlerinde tanımlanmaktadır. 1900-1950 yılları arasında Çin, Kore, Rusya ve İskandinav ülkelerinde siper nefriti, hemorajik nefrozonefrit ve nephropathia epidemica gibi isimlerle adlandırılan salgın hastalık tabloları tanımlanmıştır. Kore Savaşı (1950-1953) sırasında 3000’den fazla Amerikalı ve Koreli askerin etkilendiği “ateş, şok ve böbrek yetmezliği” ile seyreden bir salgın hastalık ortaya çıkmış ve bu tablo “Kore Kanamalı Ateşi” olarak adlandırılmıştır. O yıllarda olası etkenin kemirici kaynaklı olabileceği öngörülmüş ancak metodolojik olarak gösterilememiştir. Kore’de Lee 1976-1978 yılları arasında yaptığı çalışmalarda, hastalığın endemik olduğu bölgelerde yakalanan kemiricilerin akciğer dokusuyla hasta serumları arasında spesifik reaksiyon geliştiğini göstermiş, sonrasında ise kemiricilerden hanta virüsu izole etmeyi başarmıştır. İzleyen yıllarda Asya ve Avrupa’da birçok ülkede farklı hantavirus tipleri izole edilmiş ve hastalık 1983 yılında Dünya Sağlık Örgütün (DSO) tarafından “Renal Sendromla Seyreden Kanamalı Ateş” (RSKA) olarak adlandırılmıştır.

          1993 yılında Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde Navajo yerlilerinde akut solunum yetmezliği ve yüksek fatalite hızı (%60) ile karakterize bir salgın hastalık ortaya çıkmış ve bu hastalardan alınan serumların hantavirusla reaksiyon vermesi sonucu etkenin bir hanta virus olabileceği düşünülmüştür.

          Bir sure sonra çevredeki kemiricilerden bu hastalığın etkeni olan yeni bir hantavirus tipi (Sin Nombre virüsü) izole edilmiştir. Amerika kıtasında görülen bu tablo ise “hantavirus kardiyo-pulmoner sendromu” veya “hantavirus pulmoner sendromu” (HPS) olarak isimlendirilmiştir. Daha sonra hem Kuzey hem de Güney Amerika’da çok sayıda kemirici türünden yeni hantavirus tipleri izole edilmiştir.

 

Bulaşma Yolları

          Hantavirüsler kemiricilerde asemptomatik fakat kronik bir enfeksiyona yol açarlar. Hantavirüs ile enfekte olan kemiriciler idrar ve dışkılarıyla çevresel ortama aylarca virüs saçarlar. Virüs çevresel ortamda haftalarca canlılığını sürdürebilir ancak ultraviyole, ısı ve dezenfektanlara son derece duyarlıdır. İnsanlara bulaşma çevresel ortama saçılan bu virüslerin genellikle solunum yoluyla veya mukozal (orofarinks, konjonktiva) yolla alınmasıyla gerçekleşir. Kemiricilerin doğal yaşam alanlarında aktivitede bulunanlar (askerler, ormancılar, çiftçiler, avcılar, doğa sporu yapanlar vb.) Hantavirüsler ile karşılaşma açısından riskli grubu oluştururlar. Doğal ortamda yaşayan ve Hantavirüs taşıyan bazı kemirici türleri yiyecek bulmak amacıyla kiler, ambar, depo gibi insan yaşam alanlarına girip çevreyi Hantavirüs ile kontamine edebilirler. Gerçektende epidemiyolojik veriler kemirici idrar-dışkısıyla temas açısından riskli gruptaki insanlarda Hantavirüs enfeksiyonu prevalansının daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Belirtileri

          Virüs bulaştıktan sonra 1 ila 3 haftalık kuluçka dönemi vardır.

          Daha sonra,

    • Yüksek ateş,
    • Üşüme titreme,
    • Kas eklem ağrıları,
    • Baş ağrısı, bulantı kusma, ishal,
    • Karın ağrıları,
    • Nefes almakta zorluk gibi şikayetler ortaya çıkmaya başlar.

          Daha sonra böbrek yetmezliği ve kanamalar başlar, kanamalar mide barsak kanamaları, cilt ve mukoza kanamaları, burun ve solunum yolları kanamaları şeklinde ortaya çıkabilir ve daha da ilerleyerek iç organ kanamaları ve ölüme neden olabilir. Hastalık çok hafif şikayetlerle seyredip geçebileceği gibi ağır böbrek yetmezliklerine, iç organ kanamalarına ve ölüme de neden olabilir.

Korunma

          Güney Amerika’da bulunan ANDV dışında hantavirusların insandan insana doğrudan bulaştığına dair bir veri bulunmamaktadır. Ancak hantavirusla infekte bir hastanın vücut sıvılarıyla mukozal veya perkütan temas sonucu bulaşma gerçekleşebilir. Bu nedenle akut hantavirus enfeksiyonu düşünülen bir hastaya hizmet veren sağlık personelinin uygun koruyucu önlemleri alması gereklidir. İsvec’te 2007 yılında yapılan bir çalışmada plazmasında PUUV-RNA pozitif olan 14 hastanın 10’unun tükürüğünde de (semptomlar başladıktan 2-9 gün sonra) PUUV-RNA pozitif bulunmuştur. Bu hastaların tükürüğü kemiricilere inokule edilmiş, ancak kemiricilerde serokonversiyon gelişmemiştir. Bu nedenle yazarlar, tükürükte saptanan viral genomun inaktif virüse ait olabileceğini ya da tükürük içindeki antimikrobik yapıların PUUV için inhibitör etki gösterdiğini öne sürmüşlerdir. İsvec’te 2007 yılında ortaya çıkan büyük salgında RSKA tanısı alan iki annenin sütünde PCR ile PUUV-RNA tespit edilmiştir. Bu annelerin bebeklerinde RSKA ile uyumlu bir semptom görülmemiştir; ancak bu bebeklerde serolojik inceleme yapılmamıştır. Hantavirus insanlara çoğunlukla orman, bahçe gibi doğal alanlar içinde ve inhalasyon yoluyla bulaşmaktadır. Bu nedenle etkili ve sürdürülebilir korunma önlemleri uygulamak kolay değildir. Ancak enfeksiyon hastalıklarından korunmada el temizliği ve temel hijyen kurallarına uymanın çok önemli olduğu unutulmamalıdır. Diğer taraftan kiler, depo, ambar gibi insan yaşam alanlarında oluşabilecek bulaşmadan korunmak için bu alanlarda öncelikle kemirici kontrolünün sağlanması hedeflenmelidir. Binalar kemirici girişine izin vermeyecek şekilde yapılandırılmalı ve kemiricilerin insan yaşam alanlarına girmesinin asıl sebebi olan yiyecekler ortalıkta bırakılmamalıdır. Hantavirus enfeksiyonu görülen bölgelerde çatı katı, bodrum, depo gibi riskli alanların temizliği sırasında maske kullanılması, süpürme yerine yıkama yapılması, temizlik sırasında toz kaldıran yöntemlerden kaçınılması ve el hijyenine dikkat edilmesi korunma önlemlerinin özünü oluşturmaktadır. Ayrıca bina içlerinde kemirici idrar ve dışkısıyla kontamine olduğu düşünülen alanların dekontaminasyonu için 10 kat sulandırılmış çamaşır suyu kullanılabilir. Alınacak önlemlerinin “uygulanabilirliği” ve “sürdürülebilirliği” göz önüne alınırsa, hantaviruslardan korunmak için yukarıda tanımlanan yontemlerin yeterince etkin olmayacakları acıktır. Bu nedenle aşılama korunmada en etkili yol olarak görünmektedir.

          Aşı: Hantaviruslara karşı koruyucu immunite esas olarak zarf glikoproteinlerine (GN ve GC) karşı oluşan notralizan antikorlarla sağlanmaktadır. Hantaviruslar için kemirici beyninde veya hücre kültürlerinde konvansiyonel yöntemlerle elde edilen veya moleküler yöntemler kullanılarak üretilmiş iki tur aşı bulunmaktadır. Fare beyninde üretilen aşılar otoimmun ensefalit riski nedeniyle Batı ülkelerinde tercih edilmemektedir. Kore’de yavru fare beyninden elde edilmiş Hantavax isimli HTNV aşısı yaklaşık 10 yıldır kullanılmaktadır. Aşıya bağlı ciddi yan etki bildirilmemiştir; ancak notralizan antikorlar aşılanan bireylerin yarısında oluşmaktadır. Çin’de kemirici böbrek hücrelerinde üretilmiş inaktif HTNV ve SEOV aşıları mevcuttur. Üç doz SEOV aşısı %80, üç doz HTNV aşısı ise ancak %50 olguda notralizan antikorlar oluşturmuştur. Çin’de hamster böbrek hücresinde üretilen bir diğer aşının içeriğinde hem HTNV hem de SEOV vardır. Bu bivalan aşının etkinliği 90 kişide denenmiş ve yaklaşık %90’ında her iki virusa karşı notralizan antikorlar oluşmuştur. Cin ve Kore’de halen kullanılmakta olan konvansiyonel hantavirus aşıları etkinlik ve güvenirliği henüz kesin olarak gösterilmediği için Avrupa ve Amerika’da kullanılmamaktadır. Günümüze kadar iki moleküler aşı insanlarda denenmiştir. Kore ve ABD tarafından geliştirilen rekombinan aşı HTNV’nin M ve S seğmenlerini içermektedir, ancak faz 1 çalışmalarında arzu edilen başarı elde edilememiştir. Hantavirus aşılarıyla yapılan hayvan çalışmalarında HTNV, SEOV ve DOBV aşıları arasında çapraz koruyuculuk saptanmış; ancak PUUV ile diğerleri arasında çapraz koruyuculuk saptanmamıştır. Bu nedenle en yaygın görülen RSKA etkenlerinden korunmak için üretilecek aşının hem HTNV (veya SEOV veya DOBV) hem de PUUV içermesi gereklidir. Bu perspektif doğrultusunda ABD tarafından moleküler yöntemle üretilen bivalan (HTNV + PUUV) hantavirus aşısı hayvan çalışmalarında başarılı bulunmuş ve gönüllü insanlar üzerinde deneme çalışmalarına başlanmıştır.

Hanta Virüs Enfeksiyonları

          Hantaviruslar insanlarda RSKA ve HPS olmak üzere iki türlü hastalık tablosuna yol acar. Hastalığın türü ve şiddeti, hantavirus tipiyle yakından ilişkilidir. Amerika Kıtası’nda bulunan hantavirus tipleri (SNV, ANDV, LANV, NYV vb.) HPS’ye neden olur ve oluşan enfeksiyonun fatalitesi oldukça yüksektir (%30 civarında). Avrupa ve Asya’da bulunan hantavirus tipleri (HTNV, SEOV, DOBV, PUUV vb.) ise RSKA’ya yol acarlar.

          Renal Sendromla Seyreden Hemorajik Ateş (RSKA) : Hantavirusların Hantaan, Seoul ve Belgrad serotipleri tarafından oluşturulan HFRS, Kore hemorajik ateşi, epidemik hemorajik ateş, Mançurya hemorajik ateşi ve Songo ateşi gibi isimlerle de anılmaktadır. İnkübasyon periyodu ortalama 20 gün olup yüksek ateş, halsizlik, iştahsızlık, baş ve sırt ağrısı, konjunktivada kızarıklık, yüz ve boyunda eritem ve vücutta yaygın peteşiler ile başlar. Bu safha “febril faz” olarak adlandırılır. Hastalığın 5-7. günlerinde ateşin düşmesiyle “hipotansif faz” ortaya çıkar. Bu dönemde hipotansiyon, proteinüri, mikroskopik hematüri, idrar volurnünde azalma, hematokrit artışı, lökositoz ve trombositopeni görülür. Hastalığın ciddi formunda hipovolemik şok ölümle sonlanır. Bu safhadan sonra hastalarda 4-7 gün süren “oligürik faz” sırasında tansiyon normale döner ancak kan üre nitrojeni hızla yükselir. Sıvı ve elektrolit kaybı sonucu renal fonksiyonların düzeltilmesi için diyaliz gerekebilir. Ağır peteşi ve gastrointestinal kanamalar, hernatemezis, melena, merkezi sinir sistemi bozuklukları ve pulmoner komplikasyonlar ortaya çıkar. Daha sonraki “diüretik faz” da ise hastanın klinik durumu düzelmeye başlar ve bunu uzun süren bir konvelesan devre takip eder. Mortalite oranı % 5-% 15 arasındadır.

          Hantavirus Pulmoner Sendromu (HPS) : Yeni tanımlanan ve oluşturduğu hastalığın adı ile anılan HPS serotipi, grip benzeri nonspesifık bir prodromal safhadan sonra hızlı ve dramatik şekilde ilerleyerek solunum distres sendromu sonucu ölüme neden olmaktadır. Kısa bir inkübasyon döneminden sonra yüksek ateş, taşikardi, öksürük ve dispne, halsizlik, baş, sırt ve göğüs ağrısı, hipotansiyon, miyalji, artralji ve gastrointestinal semptomlar ile başlar. Hastaların bazılarında rinit, ciltte soğuma, konjunktivada kızarıklık, terleme, baş dönmesi ve disüri görülebilir. Akciğer radyografisi başlangıçta normal olabilirse de birkaç saat veya gün içinde bilateral pulmoner infıltrasyon gelişir. En önemli laboratuvar bulguları arasında lökositoz, trombositopeni, protrornbin zamanında uzama, hematokritte artış, serum laktat dehidrogenaz konsantrasyonunda artış ve proteinüri sayılabilir. Histopatolojik incelemede akciğer septalarında mononükleer hücre infİltrasyonu, foka! hiyalin membran oluşumu, septal ve alveolar ödem saptanmaktadır. HPS’un, hantavirus enfeksiyonları içinde en yüksek mortaliteye sahip (ortalama: % 64) bir klinik tablo olduğu bildirilmektedir.

Tanı

          Tanıda serolojik testler, moleküler testler ve viral hücre kültürü kullanılabilir. Virüsün hücre kültürü ancak biyoguvenlik duzeyi 3 olan referans laboratuvarlarında yapılabilmektedir. Bu nedenle tanıda yaygın olarak serolojik testler ve moleküler testler kullanılmaktadır.

          Serolojik Testler: Hantavirus infeksiyonlarının tanısında en sık ve yaygın kullanılan testlerdir. Hantavirus infeksiyonunda semptomların başlamasıyla birlikte hasta serumunda virüsün N proteinine karşı oluşan IgM ve IgG tipi antikorlar saptanabilir düzeylere ulaşır. Ancak PUUV infeksiyonlarında olguların %2-4’unde antikorların serumda ortaya çıkması hastalığın 5. gunune kadar gecikebilir. Bu antikorları saptamak için indirekt immunofluoresans “assay” (IFA), “enzyme-linked immunosorbent assay” (ELISA), immunoblot ve immunokromatografik yöntemler kullanılabilir. Günümüzde en yaygın kullanılan ELISA yöntemidir. Hastalığın akut dönemde IgM tipi antikorların serumda gösterilmesi veya hastalığın akut ve konvalesans döneminde alınan iki ayrı serum örneğinde IgG titresinde en az 4 kat artış saptanması hantavirus enfeksiyonu tanısı için yeterlidir.

          Moleküler Testler: Hastalığın erken tanısında virüs genomunun revers transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile saptanması oldukça değerlidir. Semptomların başladığı andan itibaren serum, idrar, doku biyopsi materyali gibi klinik örneklerde RT-PCR ile hantavirus saptanabilir. Semptomların başlangıcında henüz serumda IgM negatifken, hatta henüz semptomlar başlamadan önce, RT-PCR ile serumda hantavirus RNA’sı saptanabilir. Hantavirus tiplerinden ANDV ile infekte indeks bir vakanın aile bireylerinde periyodik olarak RT-PCR ile hantavirus RNA’sı araştırılmış ve bu kişilerde semptomlar başlamadan 5-15 gün önce serumda PCR’ın pozitifleştiği saptanmıştır. RT-PCR’nin bir diğer avantajı viral RNA yükünün saptanabilmesidir. Hastalığın erken döneminde kandaki viral RNA seviyesinin yüksek olması kötü prognozla ilişkilidir. PCR’nin birçok tanısal avantajı olmasına rağmen hantavirus enfeksiyonunun sadece erken döneminde güvenilirdir. Çünkü hantavirus infeksiyonlarında antikorların oluşmaya başlamasıyla birlikte serumdaki viral RNA hızla azalarak birkaç gün içinde kaybolur. Bu nedenle negatif PCR sonuçları dikkatli yorumlanmalıdır.

          Hücre Kültürü: Hantavirus izolasyonu için çoğunlukla Vero E6 hücre kültürü (yeşil maymun böbrek hücresi) kullanılır. Hantavirusun hücre kültüründe üretilmesi hem zahmetlidir; hem de kültür için biyoguvenlik 3 düzeyinde laboratuvar gereklidir. Bu nedenle kültür sadece referans merkezlerinde deneyimli personel tarafından yapılabilir. İnsan klinik örneklerinden hantavirus izolasyonu nadirdir. Hücre kültürü genellikle kemiricilerden hantavirus izolasyonu için yapılır.

          Hantavirus Tip Tayini: Çapraz reaksiyon nedeniyle ELISA, IFA gibi testler hantavirus tiplerini birbirinden kesin olarak ayıramayabilir. Bu nedenle hantavirus tipi daha güvenilir olarak serotiplendirme ve genotiplendirme yöntemleriyle belirlenebilir. Serotiplendirme için altın standard viral nötralizasyon testidir. Viral notralizasyon testi ancak biyoguvenlik düzeyi 3 laboratuvarı bulunan referans merkezlerinde yapılabilir. Hastalığın erken döneminde oluşan antikorlar çapraz reaksiyon verebildiği için viral notralizasyon testi için konvalesan dönemdeki hasta serumu kullanılır. Genotiplendirme icin RT-PCR ve moleküler sekans analizleri kullanılabilir.

          Ayırıcı Tanı: RSKA ayırıcı tanısında öncelikle “ateş ve böbrek fonksiyon bozukluğu” ile seyreden hastalıklar (leptospiroz gibi) ve “ateş ve kanama” ile seyreden hastalıklar (Kırım- Kongo kanamalı ateşi gibi) düşünülmelidir. Diğer taraftan ilaçlarla ilişkili akut interstisyel nefrit akılda tutulmalıdır. HPS ayırıcı tanısı, öncelikle Legionella, Chlamydia, Mycoplasma, Q ateşi, veba, tularemi, leptospiroz, dang ateşi ve sarı ateş gibi infeksiyonlarla yapılmalıdır. Abdominal semptomların belirgin olduğu olgularda akut kolesistit ve akut apandisit ayırıcı tanıda duşunulmelidir. İnfeksiyon dışı nedenler olarak pulmoner hemorajiyle seyreden hastalıklar (Wegener granulomatozu ve Goodpasture sendromu) akla gelmelidir.

Tedavi

          Hantavirus enfeksiyonlarında 3 tip tedavi yaklaşımı söz konusudur.

          1.Destekleyici Tedavi : J-IFRS’nda sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması, dolaşımın düzenlenmesi, üre ve potasyum dengesinin kontrolü ve sekonder bakteriyel enfeksiyonların önlenmesine yöneliktir. Ciddi enfeksiyonlarda hemodiyaliz uygulanmaktadır. HPS’nda ise solunum desteklenmesi için intübasyon, mekanik ventilasyon ve sıvı dengesinin takibi gereklidir.

          2.Antiviral Tedavi : Geniş spektrumlu bir antiviral olan Ribavirin, Çin’de HFRS epidemisi sırasında hastalara uygulanmış ve enfeksiyonun şiddetini azalttığı, hemoraj iyi hafiflettiği ve ilerlemeyi durdurduğu bildirilmiştir. Ancak enfeksiyonun erken dönemlerinde kullanılması gerekmektedir.

          3.Monoklonal Antikorlarla Tedavi : Son yıllarda yapılan çalışmalarda, Puumala virüsü nötralize eden monoklonal antikorlar özel manyetik bilyalar kullanılarak özgül B hücre izolasyonu sonunda elde edilebilmiştir. Ancak bu çalışmalar henüz deneme safhasındadır.

Kaynaklar

http://www.mikrobiyolbul.org/managete/fu_folder/1995-03/1995-29-03-321-328.pdf
http://tmc.dergisi.org/pdf/pdf_TMC_572.pdf
https://www.tmc-online.org/images/37_kongre/Guney_Anadoluda_Hantavirus_Saha_calismalari4_mali_oktem.pdf
https://enfeksiyonhastaliklari.com/hanta-virus/?print=pdf
http://www.mikrobiyolbul.org/managete/fu_folder/2010-03/2010-44-03-479-487.pdf
https://turkjnephrol.org/Content/files/sayilar/325/129-132.pdf
http://www.ankemdernegi.org.tr/ANKEMJOURNALPDF/ANKEM_26_4_198_202.pdf
https://www.klimikdergisi.org/content/files/sayilar/3/buyuk/139-149.pdf
https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/343037
http://ghs.asyod.org/konular/2014-1-3.pdf
http://www.yogunbakimdergisi.org/managete/fu_folder/2012-04/html/2012-10-4-210-216.htm#
http://www.journalagent.com/turkhijyen/pdfs/THDBD-25582-CASE_REPORT-ONGURU.pdf
https://www.klimik.org.tr/wp-content/uploads/2013/01/Hantavirüs-KLIMIK-Ankara-27-Mart-2013.pdf
http://www.klinikgelisim.org.tr/kg_23_3/7.pdf
https://www.klimik.org.tr/wp-content/uploads/2013/01/Hantavirüs-KLIMIK-Antalya-Top.pdf
https://acikders.ankara.edu.tr/pluginfile.php/59383/mod_resource/content/0/6%282%29-hantavirüs.pdf
https://tr.wikipedia.org/wiki/Hantavirüs
Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

Editor's choice